Nature：双面夹击肿瘤！科学家首次发现能同时激活T细胞并使癌细胞对免疫敏感的小分子药物，抗癌药物研发打开了新大门

麻省理工学院和哈佛大学博德研究所的Robert T. Manguso、Kathleen B. Yates等人，成功开发一种名为ABBV-CLS-484（简称AC484）的口服药物。

AC484是首个以蛋白质PTPN2/N1为靶点、实现双重效应的小分子抑制剂，并且是首个活性位点磷酸酶抑制剂。AC484不仅能够增强免疫细胞的抗肿瘤活性，同时能够使肿瘤细胞对免疫攻击更敏感。

相当于给肿瘤细胞缴了械，又加强了免疫细胞的火力！文章于近日发表在顶刊《自然》上。

以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗方法已被广泛用于癌症治疗，但仍然有许多患者无法从中获益，并且面临着耐药性的难题。

2017年时，博德研究所的研究人员首次揭示蛋白质PTPN2和PTPN1为癌症免疫治疗靶点，肿瘤细胞缺失PTPN2/N1能够增强其对IFN-γ等肿瘤杀伤因子的敏感性，使肿瘤对PD-1抑制剂更敏感。

其它工作中，众多研究团队从PTPN2/N1身上挖掘到别的闪光点。研究表明，PTPN2/N1是免疫细胞活化的负调节因子，能够通过去磷酸化JAK和STAT蛋白家族的成员，抑制免疫细胞抗肿瘤的能力，敲除PTPN2/N1则可以提高抗肿瘤活性。

如此看来，抑制PTPN2/N1，我们便可以两面包夹之势拿捏住肿瘤细胞。可是，由于PTPN2/N1的理化特性，小分子抑制剂的研发之路甚是崎岖，甚至被认为是“不可成药”的靶点。PTPN2/N1具有强电荷，那么与之结合的小分子药物同样需要携带强电荷，但这会导致小分子难以穿透细胞膜，体内给药时无法有效发挥作用，目前尚无可用的PTPN2/N1小分子抑制剂。

基于与PTPN2/N1发生互作的小分子的结构进行优化和探索，Robert T. Manguso、Kathleen B. Yates等人克服挑战，开发出以PTPN2/N1为靶点的药物AC484，并在小鼠实验中初步展示其卓越效果。

体外实验结果显示，AC484具有高亲和力和高度选择性，对PTPN2和PTPN1的半数最大抑制浓度（IC50）分别仅有1.8nM和2.5nM，对PTPN9等其它蛋白酶没有明显的非特异性作用。AC484还拥有良好的药代动力学性质，在血浆中大多以游离形式存在且清除速度慢，暗示AC484可以通过口服在体内达到可观的疗效。

AC484的分子结构

由于PTPN2/N1发生遗传性缺失变异与人类自身免疫疾病相关，因此AC484剂量范围需要谨慎，以避免全身抑制PTPN2/N1引发安全问题。

在小鼠实验中，研究者们发现，每日一次3mg/kg至150mg/kg时，小鼠耐受性较好，没有明显的体重变化。在极高剂量下（如100mg/kg一天两次），可能会导致小鼠全身免疫系统激活，发生肾脏、肝脏、关节免疫细胞浸润水平增加，不过这些现象在停药28天后便消失，说明AC484引起的全身免疫反应是可逆的。

安全性问题解决后，我们来看看药效。结果显示，每日口服一次150mg/kg剂量的AC484，可以显著抑制黑色素瘤、乳腺癌、胰腺癌等癌症小鼠模型的肿瘤生长，并能够抑制肿瘤转移的发生，提高小鼠生存时间，与PD-1抑制剂疗效相当甚至更佳，在对PD-1抑制剂耐药的荷瘤小鼠模型中效果尤为突出。当AC484与PD-1抑制剂联合使用时，表现出协同作用，进一步增强疗效。

AC484在多种癌症类型小鼠模型中的疗效

从机制上来看，AC484对肿瘤细胞和免疫细胞同时下手，重塑肿瘤微环境，并调动起多种类型免疫细胞。对于肿瘤细胞来说，AC484能够增加其对抗肿瘤因子的敏感性，实现让肿瘤细胞“破防”。

对于免疫细胞来说，AC484治疗会引起巨噬细胞、树突状细胞、T细胞和NK细胞等免疫细胞大量入驻到肿瘤中，并增强其各自的抗肿瘤活性，如抗原提呈、抗原识别的能力。更重要的是，通过抑制PTPN2/N1来强化JAK-STAT通路的信号传导，AC484能够增强和维持抗肿瘤主力CD8+T细胞的细胞毒性效应，防止其功能耗竭。

总而言之，Robert T. Manguso、Kathleen B. Yates等人开发的以PTPN2/N1为靶点的药物AC484，是首个实现同时靶向肿瘤细胞和免疫细胞发挥抗肿瘤效果的小分子药物。鉴于在临床前实验中表现出良好的药理学特性和安全性，AC484目前已处于I期临床试验阶段，作为单药疗法或与PD-1抑制剂联合用于治疗实体肿瘤（NCT04777994）。

如此看来，破甲、增伤，AC484全都做到了。迄今为止，与包括PD-1抑制剂在内的免疫疗法相比，这种双重作用机制是独一无二的。

参考文献：

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-023-06575-7

[2]Manguso, R., Pope, H., Zimmer, M. et al. In vivo CRISPR screening identifies Ptpn2 as a cancer immunotherapy target. Nature 547, 413–418 (2017). https://doi.org/10.1038/nature23270

[3]https://www.broadinstitute.org/news/cancer-immunotherapy-candidate-provokes-powerful-dual-response-cancer-and-immune-cells

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